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載脂蛋白E(ApoE)與阿爾茲海默病的調(diào)節(jié)

載脂的ApoE脂蛋白顆粒與多種細(xì)胞表面受體結(jié)合,支持腦膜穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)。從患病率和相對(duì)危險(xiǎn)程度來看,ApoE基因的ε4等位基因是遲發(fā)性阿爾茨海默病(AD)最為突出的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。ApoE4通過多種途徑參與AD的發(fā)病,這些途徑包括但不限于淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽的代謝、聚集和毒性,以及tau病、突觸可塑性、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、葡萄糖代謝、線粒體功能、血管完整性和神經(jīng)炎癥。在探索阿爾茨海默病的病理生理學(xué)時(shí),對(duì)ApoE相關(guān)途徑的新認(rèn)識(shí)為開發(fā)有效的AD治療手段開辟了新的途徑與可能性。

1.阿爾茨海默病與ApoE

阿爾茨海默病(AD)作為癡呆癥最常見的類型,是一種神經(jīng)退行性疾病,其標(biāo)志性特征包括細(xì)胞外老年斑的形成以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的堆積,同時(shí)伴隨著記憶力、思維能力、語(yǔ)言功能的逐步衰退及行為模式的改變。日益增多的遺傳學(xué)與生物化學(xué)證據(jù)表明,淀粉樣蛋白β(Aβ,具體由40或42個(gè)氨基酸序列構(gòu)成)在大腦中的逐漸累積與集結(jié),是淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)過特定蛋白水解途徑分解后的直接產(chǎn)物,這一機(jī)制在AD的發(fā)病過程中起到了至關(guān)重要的作用。毒性可溶性Aβ寡聚體、神經(jīng)元內(nèi)部蓄積的Aβ以及細(xì)胞外形成的淀粉樣蛋白斑塊,均會(huì)嚴(yán)重干擾正常的突觸功能,并激活一系列下游毒性信號(hào)通路,最終促使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性。值得注意的是,Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙的毒性效應(yīng),可能還與微管相關(guān)蛋白tau的共存狀態(tài)密切相關(guān),該蛋白在AD患者的大腦中以神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形式異常聚集,進(jìn)一步加劇了疾病的進(jìn)展。

僅有極少數(shù)(不足5%)的阿爾茨海默病(AD)病例會(huì)在65歲之前顯現(xiàn)出癥狀,這類情況通常被稱作早發(fā)性AD(EOAD)。EOAD中有一類尤為引人注目的類型,即家族性AD(FAD),它是由APP、早老素1(PSEN1)或PSEN2基因中的特定基因突變所觸發(fā)的,這些突變會(huì)直接導(dǎo)致β淀粉樣蛋白(Aβ)的異常過量產(chǎn)生。相比之下,絕大多數(shù)的AD病例均發(fā)生在65歲及以上的老年人群中,被稱為晚發(fā)型AD(LOAD)。在LOAD的發(fā)病機(jī)制中,Aβ的清除障礙似乎成為了Aβ在腦內(nèi)積聚的首要原因。

從患病率和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性的角度來看,LOAD最為顯著的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素當(dāng)屬載脂蛋白E(ApoE)基因的等位基因變異。具體而言,與常見的ε3等位基因相比,攜帶ε4等位基因的人群罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加,而擁有ε2等位基因則似乎具有一定的保護(hù)作用。ApoE4可能通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮其毒性作用,從而進(jìn)一步提高AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.ApoE的生化特征

ApoE是一種由299個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白,分子量大約為34kDa。它通過與細(xì)胞表面的ApoE受體相結(jié)合,在血漿及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中有效地運(yùn)輸并遞送膽固醇及其他脂質(zhì)物質(zhì)。ApoE的受體結(jié)合區(qū)域定位于N端結(jié)構(gòu)域(涵蓋殘基136-150),而其主要的脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域(涵蓋殘基244-272)則位于C端結(jié)構(gòu)域。值得注意的是,ApoE存在三種同工異構(gòu)體:ApoE2、ApoE3和ApoE4,它們?cè)?12號(hào)和158號(hào)位置的氨基酸殘基上存在差異。具體而言,ApoE2在這兩個(gè)位置上都擁有Cys殘基;ApoE3在112位為Cys殘基,而在158位則是Arg殘基;ApoE4則在兩個(gè)位置上都為Arg殘基。

ApoE結(jié)構(gòu)示意圖

圖1.ApoE結(jié)構(gòu)示意圖

注:脂質(zhì)結(jié)合區(qū)外的V236E變異可降低晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD)風(fēng)險(xiǎn)。

ApoE主要由外周組織中的肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞合成產(chǎn)生。在CNS中,ApoE的表達(dá)通常受到嚴(yán)格調(diào)控,在應(yīng)激或損傷等特定條件下,會(huì)在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管壁細(xì)胞以及脈絡(luò)叢細(xì)胞中高度表達(dá)。分泌后的ApoE會(huì)被ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ABCA1)和ABCG1進(jìn)行脂質(zhì)化修飾,這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將細(xì)胞內(nèi)的膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移至新生的ApoE上,從而形成脂蛋白顆粒。在血漿中,ApoE更傾向于與極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒結(jié)合,而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HDL樣顆粒中也檢測(cè)到了ApoE的存在。腦內(nèi)的ApoE主要來源于局部的合成,因?yàn)檠X屏障(BBB)對(duì)ApoE的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)具有嚴(yán)格的限制作用。

不同ApoE基因型個(gè)體的血漿ApoE水平存在差異,其中ApoE ε2/2基因型的水平最高,而ApoE ε4/4基因型的水平最低。這種亞型依賴的差異同樣在腦脊液和間質(zhì)液(ISF)中得到了體現(xiàn)。此外,通過精氨酸-61和谷氨酸-255之間的離子相互作用,ApoE4的結(jié)構(gòu)域間相互作用可能會(huì)增強(qiáng)其肝臟清除效率,并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)其的降解過程。

3.ApoE與AD Aβ病理學(xué)

3.1ApoE對(duì)腦Aβ沉積的影響

臨床研究報(bào)告指出,在認(rèn)知功能正常的個(gè)體、輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者以及已出現(xiàn)癥狀的阿爾茨海默?。ˋD)患者中,大腦內(nèi)Aβ沉積的程度與ApoE4基因型的存在呈正相關(guān)關(guān)系。值得注意的是,在認(rèn)知功能尚未受損的ApoE4攜帶者中(平均年齡約為56歲),淀粉樣蛋白成像結(jié)果顯示其Aβ沉積的出現(xiàn)時(shí)間早于ApoE4非攜帶者(平均年齡為76歲)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步提示,ApoE4基因可能通過促使Aβ在大腦中的更早積累、加速其聚集及沉積過程,從而增加個(gè)體罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2ApoE對(duì)CSF Aβ的影響

腦脊液(CSF)中的Aβ作為一種生物標(biāo)志物,展現(xiàn)出了極高的潛力,其準(zhǔn)確性足以有效區(qū)分阿爾茨海默病(AD)患者與對(duì)照組或罹患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。盡管已知ApoE4等位基因與大腦中Aβ沉積的增加有關(guān),但關(guān)于它如何具體影響CSF中Aβ水平的機(jī)制,目前仍存在爭(zhēng)議。早期的研究揭示,ApoE4與AD患者及對(duì)照組中CSF Aβ42水平的降低之間存在著緊密的關(guān)聯(lián)。然而,近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):CSF Aβ42水平與AD的診斷及腦內(nèi)Aβ的積累密切相關(guān),而這一關(guān)系似乎并不受ApoE基因型的影響。此外,還有研究聚焦于CSF中ApoE與Aβ42水平的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)ApoE蛋白水平與CSF中的Aβ42以及磷酸化tau水平均呈正相關(guān),這進(jìn)一步提示ApoE或可成為AD的另一種潛在生物標(biāo)志物。

4.ApoE調(diào)節(jié)Aβ代謝的機(jī)制

大腦中Aβ的水平體現(xiàn)了Aβ生成與清除之間的凈平衡狀態(tài);阿爾茨海默病(AD)患者大腦中Aβ的累積,可能是由于Aβ的過度生成、清除效率低下,或是這兩種情況同時(shí)存在所導(dǎo)致的。越來越多的證據(jù)表明,ApoE及其受體在這些調(diào)節(jié)過程中起重要作用。

4.1ApoE與Aβ產(chǎn)生

APP定位于質(zhì)膜表面,在此處它經(jīng)歷α-分泌酶的蛋白水解作用。在淀粉樣蛋白的生成路徑中,APP首先被內(nèi)吞,隨后由β-分泌酶和γ-分泌酶裂解,最終產(chǎn)生Aβ肽(Aβ40和Aβ42)。ApoE受體(包括LRP1)與APP相互作用,并調(diào)控其轉(zhuǎn)運(yùn)過程以及向Aβ的轉(zhuǎn)化。ApoE以亞型特異的方式調(diào)節(jié)APP的運(yùn)輸及Aβ的產(chǎn)生。在神經(jīng)元細(xì)胞系中,相較于ApoE3,ApoE4更能促進(jìn)APP的內(nèi)化作用,從而進(jìn)一步增加Aβ的生成量。據(jù)報(bào)道,ApoE同工型(ApoE4>ApoE3>ApoE2)通過激活人神經(jīng)元中的非經(jīng)典絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,對(duì)APP的轉(zhuǎn)錄及Aβ的生成產(chǎn)生不同程度的影響。然而,這些影響是否最終會(huì)增加罹患阿爾茨海默?。ˋD)的風(fēng)險(xiǎn),仍需進(jìn)一步的深入研究。

4.2ApoE與Aβ清除

Aβ主要由神經(jīng)元產(chǎn)生??扇苄訟β在腦實(shí)質(zhì)中的積累導(dǎo)致Aβ寡聚體和淀粉樣蛋白斑塊的形成,而它在血管周圍區(qū)域的積累會(huì)引發(fā)CAA。為了從大腦中清除這些可溶性Aβ,存在多種緊密相關(guān)的清除機(jī)制:ISF中的可溶性Aβ可以在腦實(shí)質(zhì)中清除,通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)至血液,或由血管壁細(xì)胞降解。此外,Aβ還可以沿著ISF流進(jìn)入CSF,最終被循環(huán)和淋巴系統(tǒng)吸收。Aβ的主要清除通路,包括腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)通過受體(如LRP1和LDLR)介導(dǎo)清除,以及血管壁細(xì)胞從血管周圍間隙攝取,還有內(nèi)肽酶(例如NEP、IDE)蛋白水解降解。

4.2.1ApoE亞型對(duì)受體介導(dǎo)的Aβ清除的影響

ApoE主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,并通過ABCA1和ABCG1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白脂質(zhì)化,形成脂蛋白顆粒?。這些脂化的ApoE能夠與Aβ結(jié)合,并通過細(xì)胞表面受體(例如LRP1、LDLR)被內(nèi)化,促進(jìn)Aβ清除。?大多數(shù)內(nèi)吞的ApoE被回收,而Aβ通常被降解。由于ApoE4-Aβ復(fù)合物的穩(wěn)定性低于ApoE3-Aβ,因此ApoE4在促進(jìn)Aβ清除方面不如ApoE3有效(ApoE2>ApoE3>ApoE4)。此外,ApoE也可能通過與Aβ競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面受體來抑制Aβ清除,ApoE4相對(duì)于其他ApoE同工型表現(xiàn)出最強(qiáng)的清除阻斷作用(ApoE4>ApoE3)。

4.2.2ApoE亞型對(duì)蛋白酶介導(dǎo)的Aβ清除的影響

Aβ可通過蛋白水解酶降解從大腦中去除,這些蛋白酶包括腦啡肽酶(NEP)、胰島素降解酶(IDE)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(ECE)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、纖溶酶原激活劑、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)以及MMP9?。ApoE可促進(jìn)大腦中可溶性Aβ的蛋白水解清除,其中ApoE3促進(jìn)作用更強(qiáng)。值得注意的是,當(dāng)Aβ與細(xì)胞表面HSPG結(jié)合時(shí),會(huì)阻礙Aβ的蛋白水解降解,促進(jìn)Aβ寡聚化和聚集?。

主要的Aβ清除途徑以及ApoE和ApoE受體的作用

圖2.主要的Aβ清除途徑以及ApoE和ApoE受體的作用

縮寫:Aβ,淀粉樣蛋白-β;BBB,血腦屏障;BCSFB,血液-CSF屏障;CSF,腦脊液;ISF,間質(zhì)液;CAA,腦淀粉樣血管病;NEP,腦啡肽酶;IDE,胰島素降解酶;LRP1,低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1;LDLR,低密度脂蛋白受體;HSPG,硫酸乙酰肝素蛋白多糖;ABCA1,ATP結(jié)合盒A1;ABCG1,ATP結(jié)合盒G1。

參考文獻(xiàn)

Zhao N, Liu CC, Qiao W, et al. Apolipoprotein E, Receptors, and Modulation of Alzheimer's Disease[J]. Biol Psychiatry. 2018,83(4):347-357.?

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