新冠病毒突變株B.1.1.7簡(jiǎn)介

B.1.1.7突變毒株，又稱20I/501Y.V1或VOC 202012/01，2020年12月在英國(guó)最早被發(fā)現(xiàn)，隨后在美國(guó)、加拿大、日本等多個(gè)國(guó)家都報(bào)道了B.1.1.7譜系的病例。B.1.1.7突變毒株與人ACE2受體結(jié)合親和力提高了1000倍， 傳染能力是原始毒株的1.7倍。B.1.1.7譜系在D614G突變的基礎(chǔ)上一次性獲得了17個(gè)突變位點(diǎn)，S蛋白上包含9個(gè)突變位點(diǎn)：

1）位于S1 N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）的69-70, Y144位氨基酸缺失；

2）位于受體結(jié)合域（RBD）上的N501Y突變；

3）位于S1 C末端結(jié)構(gòu)域的A570D, D614G, P681H；

4）位于S2上的T716I, S982A, D1118H。

關(guān)鍵突變位點(diǎn)對(duì)SARS-CoV-2功能的影響

1.69-70del

該突變表現(xiàn)為新冠N端結(jié)構(gòu)域（NTD）中H69和V70缺失，單一的H69/V70缺失并不常見，其常常伴隨著RBD突變。除了B.1.1.7病毒株（N501Y+69-70del）外、丹麥水貂突變毒株（N439K+Y453F+69-70del）也呈現(xiàn)這種趨勢(shì)。H69/V70缺失會(huì)使周圍I68、S71、G72、T73、N74和G75向內(nèi)移動(dòng)形成突起環(huán)，并靠近NTD的結(jié)合表位。已有研究表明NTD中的H69/V70缺失可以逃避NTD特異結(jié)合中和抗體的途徑，有利于病毒逃離宿主的免疫反應(yīng)，但目前尚未明確免疫逃逸是由H69/V70缺失導(dǎo)致的NTD構(gòu)象引起的。

2.D614G突變

D614G突變具有更強(qiáng)的感染性，目前是新冠突變毒株的主要形式。D614G突變會(huì)增加S1/S2交界處Furin蛋白酶切割效率。當(dāng)D突變?yōu)镚時(shí)，D614殘基與相鄰原聚體S2區(qū)域上T859殘基形成的氫鍵消失，提升了Furin蛋白酶切割效率，使得S1蛋白更易從S2蛋白-病毒膜融合體上脫落，促進(jìn)病毒膜融合進(jìn)程，暗示D614G突變對(duì)宿主細(xì)胞具有更強(qiáng)或更快的感染力。同時(shí)，D614G還會(huì)改變RBD蛋白的構(gòu)象去更好地與ACE2配位。D614毒株中，53%RBD聚體為全封閉，47%為單開放，40%的RBD處于“向上”狀態(tài)；G614毒株中，5%為全封閉，36%為單開放，39%為雙開放，20%為三開放，82%的RBD處于“向上”狀態(tài)。這種更高的RBD狀態(tài)“向上”的傾向以及更加開放的RBD聚體結(jié)構(gòu)使得D614G突變更易與ACE2結(jié)合。

3.N501Y

N501位氨基酸是新冠病毒RBD蛋白的關(guān)鍵接觸殘基之一，直接參與RBD和ACE2的結(jié)合作用，而N501Y突變?cè)鰪?qiáng)了RBD和ACE2的結(jié)合親和力。N501屬于親水性殘基，病毒結(jié)合ACE2時(shí)，N501靠近ACE2的Y41疏水苯環(huán)和K353疏水烷烴鏈；但當(dāng)N501突變?yōu)槭杷畾埢鵜時(shí)，Y501則可以通過疏水作用與ACE2中的Y41和K353更好的配位，改善RBD和ACE2互作構(gòu)象，將結(jié)合親和力提高約0.81kcal/mol，同時(shí)使原來不感染小鼠的新冠病毒毒株獲得感染能力。N501Y突變對(duì)于靶向RBD中和表位的中和抗體的結(jié)合效力影響較小。研究發(fā)現(xiàn)，N501毒株與中和抗體結(jié)合VH-Fc ab8后（該分子融合表達(dá)了可變重鏈區(qū)域VH和人類IgG1的Fc片段），S蛋白呈現(xiàn)兩種構(gòu)象即兩個(gè)RBD分子處于“向上”位置和僅有一個(gè)RBD分子處于“向上”位置。N501Y突變毒株的S蛋白則表現(xiàn)為單一構(gòu)象：兩個(gè)RBD分子處于“向上”位置。每個(gè)RBD分子都會(huì)綁定到VH-Fc ab8上，突變的存在不會(huì)改變RBD與中和抗體的相互作用，不存在免疫逃逸現(xiàn)象。

B.1.1.7突變毒株表現(xiàn)為與ACE2親和力增強(qiáng)、病毒傳染能力增強(qiáng)，但是研究發(fā)現(xiàn)mRNA新冠疫苗BNT162b2接種者血清對(duì)于B.1.1.7毒株S蛋白中和活性影響不大，推測(cè)B.1.1.7突變毒株不會(huì)影響現(xiàn)有的疫苗及中和抗體研究。而南非突變株對(duì)中和效應(yīng)可能會(huì)帶來削弱影響。

參考文獻(xiàn)

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[7] The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation.
[8] Molecular Mechanism of the N501Y Mutation for Enhanced Binding between SARS-CoV-2's Spike Protein and Human ACE2 Receptor.
[9] Cryo-EM Structure of the N501Y SARS-CoV-2 Spike Protein in Complex with a Potent Neutralizing Antibody.

相關(guān)產(chǎn)品

• 2019新型冠狀病毒英國(guó)突變株B.1.1.7-S1/RBD抗原
• 2019新型冠狀病毒南非突變株B.1.351-RBD抗原

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