癌胚抗原（CEA）的結構及功能介紹

癌胚抗原（CEA），也被稱作癌胚抗原相關細胞粘附分子5、CD66e以及胎糞抗原100（Meconium antigen 100），是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成員之一。CEA借助糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定機制固定在細胞膜上；當膜錨定區(qū)被磷脂酶C和磷脂酶D裂解時，CEA會進入循環(huán)系統(tǒng)。因此，CEA可以以膜蛋白和分泌蛋白兩種形式存在。

健康的成年人體中，血清CEA水平普遍偏低。CEA表達異常、濃度升高可能與多種類型的癌癥相關，包括結直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌以及胰腺癌等。值得注意的是，CEA也存在于胎兒腸組織中，在某些非惡性疾病，如炎癥性腸病中，也會出現(xiàn)血清CEA水平升高的現(xiàn)象。此外，在正常細胞中，CEA蛋白的分子量約為72 kDa，但在癌細胞系和癌癥患者的樣本中，檢測到的CEA分子量高達180至200 kDa，表明癌細胞中CEA糖基化修飾增多且存在差異。

1.CEA的結構

CEA基因家族依據(jù)序列與功能的相似性分為三類：即CEA相關細胞粘附分子（CEACAM）、妊娠特異性糖蛋白（PSG）以及假基因。其中CEACAM類包含了12個基因成員，分別是CEACAM1、CEACAM3至CEACAM8、CEACAM16以及CEACAM18至CEACAM21。這些基因的蛋白質序列具有17-88%的相似性，并且蛋白質的胞外區(qū)均呈現(xiàn)出高度的糖基化修飾特征。

CEA由CEACAM組的CEACAM5基因表達，結構上包含7個免疫球蛋白樣結構域，即一個可變（lgV）樣結構域（N結構域）和六個lgC樣結構域（A1、B1、A2、B2、A3、B3）；lg結構域前有一個信號肽（1-34AA），后有一個為前體肽（686-702AA），前體肽成熟后會被移除。

圖1. CEA結構域

圖2. CEACAM組成員示意圖

注：CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19、CEACAM20和CEACAM21具有跨膜結構域，CEACAM5（CEA）、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8具有GPI連接的膜錨定特性。CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19和CEACAM20具有免疫受體酪氨酸的激活基序（ITAM）；CEACAM1具有免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM）；棕色圓圈代表ITAM，藍色圓圈顯示ITIM。CEACAM組成員有多個糖基化位點，用黃色箭頭表示。

2.CEA的功能

細胞間的相互粘附及信號傳導過程，往往依賴于膜性免疫球蛋白超家族（IgSF）成員的胞外區(qū)來實現(xiàn)親細胞性的結合。其中，癌胚抗原（CEA）作為IgSF的重要成員，扮演著細胞間粘附分子的角色。在功能上，CEA不僅參與細胞間的相互作用，還與免疫反應、失巢凋亡耐藥性的形成以及肝轉移的促進作用密切相關。

2.1細胞間相互作用

細胞間的粘附在與周圍細胞及組織結構的通訊過程中起著至關重要的作用。在細胞膜上，CEA作為細胞間粘附分子，能夠連接上皮細胞膜及相鄰細胞群。CEA通過GPI錨定在細胞膜上，利用其與整合素α5β1（細胞外基質的主要受體）共定位的特性，強化細胞與纖連蛋白的結合能力。

此外，CEA還能通過反向平行的CEA-CEA同種相互作用，或CEA-CEACAM1、CEA-CEACAM6異種相互作用發(fā)揮細胞粘附分子功能。這種相互作用依賴于具有可變Ig結構域的N結構域和A3B3結構域。已知CEA特有的A3B3結構域內含有28個由天冬酰胺連接的高度糖基化位點，但這些位點與結構域間的相互作用是否有關尚不明確。

2.2CEA抑制免疫反應

相較于正常組織，腫瘤組織中CEA呈現(xiàn)高表達狀態(tài)。這種腫瘤特異性糖基化修飾CEA能夠與樹突狀細胞上的特異性細胞間粘附分子——DC-SIGN（樹突狀細胞特異性ICAM-3抓取非整合素）相互作用，抑制樹突狀細胞對腫瘤進展相關的特異性免疫反應。

2.3抑制失巢凋亡

除了參與血液循環(huán)的細胞，多數(shù)細胞都緊貼于組織內部。這種緊密的排列方式為細胞提供了必要的信號傳遞支持，促進了相鄰細胞與細胞外基質（ECM）間的有效交流。當細胞從ECM上脫離時，細胞會喪失正常的細胞-基質間相互作用及極性，進而觸發(fā)失巢凋亡過程，這是一種因錨定依賴性細胞脫離（環(huán)境或ECM）而引發(fā)的細胞死亡現(xiàn)象。在腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞能夠抵抗失巢凋亡介導的死亡，并在血管系統(tǒng)中存活。

失巢凋亡介導的細胞死亡與整合素介導的細胞粘附信號缺失之間存在著密切的關系。細胞表面的CEA通過激活整合素信號通路，破壞組織結構，抑制細胞分化和失巢凋亡。從ECM上脫落的細胞會產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）相關的凋亡誘導配體（TRAIL）、TRAIL-R2配體以及死亡受體5（DR5）。以DR5為例，它在結腸癌細胞系的失巢凋亡過程中發(fā)揮著關鍵作用。循環(huán)腫瘤細胞表面的CEA能夠直接與DR5結合，從而抑制DR5介導的下游死亡信號傳遞，使癌細胞得以逃避失巢凋亡的命運。此外，細胞表面的CEA還能與轉化生長因子β（TGF-β）I型受體（TβRI）發(fā)生直接相互作用，進而改變下游的TGF-β信號通路，促進腫瘤細胞的增殖。

2.4促進癌細胞轉移

在結直腸癌轉移機制的研究中，科學家們觀察到循環(huán)腫瘤細胞在遷移過程中會與組織內的巨噬細胞相遇。巨噬細胞源自單核細胞的分化，它們與單核細胞一樣，具備吞噬和清除細胞殘骸及病原體的功能，維護組織穩(wěn)態(tài)，使組織免受外界刺激或損傷。此外，巨噬細胞還能激活淋巴細胞及其他免疫細胞對病原體的免疫反應。

位于肝竇內的Kupffer細胞，是肝臟中的一種特殊巨噬細胞。當結直腸癌細胞釋放的CEA（癌胚抗原）水平上升時，會觸發(fā)Kupffer細胞的活化。CEA能夠與Kupffer細胞表面的hnRNP M4分子結合，激活Kupffer細胞，誘導其過度表達細胞因子。這些細胞因子的釋放會改變肝臟微環(huán)境，使循環(huán)結直腸癌細胞得以在肝臟中存活，促進癌細胞轉移。

除了Kupffer細胞外，其他終末分化巨噬細胞（例如肺泡巨噬細胞）以及某些癌細胞表面也會表達hnRNP M4。hnRNP M4在細胞內主要參與mRNA的加工、選擇性剪接、microRNA的生物合成以及mRNA從細胞核到細胞質的轉運等過程。然而，當hnRNP M4作為CEA受體時，它在Kupffer細胞和肺泡巨噬細胞中則展現(xiàn)出獨特的功能。

結直腸癌細胞的肝或肺轉移，通常始于CEA與Kupffer細胞表面hnRNP M4的結合。盡管目前關于CEA影響癌細胞轉移的具體機制尚不明確，但這一發(fā)現(xiàn)無疑為結直腸癌的治療提供了新思路。

圖3.影響CEA的生物事件示意圖

注：紅色字母表示的是與CEA直接相互作用的分子。虛線箭頭表示影響CEA的生物事件結果。在循環(huán)結直腸癌細胞中，CEA與DR5的相互作用導致caspase-8活性下調，誘導失巢凋亡抑制；CEA與TBRI的相互作用會干擾TGF?-β信號通路，促使癌細胞異常增殖。此外，CEA還可以與Kupffer細胞上的hnRNP M4發(fā)生相互作用，促使Kupffer細胞分泌一系列細胞因子，如IL-6、IL-10和TNF-α。這些細胞因子會使肝臟微環(huán)境轉變?yōu)橛欣谀[瘤轉移的狀態(tài)，從而促進原發(fā)性腫瘤細胞的有效轉移。

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